在沒有找到下一款重磅大單品,現(xiàn)有產(chǎn)品又面臨著專利懸崖的情況下,藥企該如何應(yīng)對?
對此,不少藥企給出了自己的答案,改變劑型,靠依從性取勝。同樣的藥物,擁有給藥時間更短、方式更快捷等優(yōu)勢的產(chǎn)品,無疑具有更大優(yōu)勢。
強(qiáng)生的達(dá)雷妥尤單抗和羅氏的Phesgo,似乎在用業(yè)績證明這一點(diǎn)。今年上半年,前者銷售額增長37.3%,后者增長241%。
不管怎么說,越來越多的企業(yè)開始入局劑型之爭,內(nèi)卷嚴(yán)重的PD-1便是如此。國內(nèi)外不少藥企都在針對PD-1研發(fā)皮下注射制劑。
繼康寧杰瑞的皮下注射PD-L1上市后,最近羅氏的皮下注射PD-L1便達(dá)到了三期臨床終點(diǎn),距離上市僅一步之遙。與此同時,包括恒瑞醫(yī)藥、君實生物也在開發(fā)皮下注射制劑。
內(nèi)卷之下,一場圍繞著創(chuàng)新藥劑型的革命開始了。
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劑型之戰(zhàn),反內(nèi)卷之路
近些年來,雖然生物制藥行業(yè)迎來爆炸式增長,但低垂果實已經(jīng)越來越少,新藥研發(fā)難度越來越高。
根據(jù)美國藥品研究與制造企業(yè)協(xié)會(PhRMA )數(shù)據(jù),其成員公司2013年研發(fā)支出510億美元,到了2021年這一數(shù)字翻了近一番,達(dá)到800億美元。而與此相反的是,研發(fā)支出的增加并沒能帶來更多的新藥。
不過,只要思想不滑坡辦法總比困難多。在沒有新重磅新藥問世的情況下,藥企為了維持現(xiàn)有銷售額的增長,開始圍繞藥物劑型進(jìn)行一場革命。
傳統(tǒng)的大分子藥物,絕大部分采用靜脈輸注形式給藥。因為,靜脈輸注制劑工藝相對簡單。
但是靜脈制劑也存在著不良反應(yīng)發(fā)生率較高、治療時間較長、對患者的血管有損傷等多種問題。如果能夠解決這些問題,那么在和同類藥物的競爭過程中,優(yōu)勢不言自明。
那么,誰是解決這些問題的潛力選手?皮下注射制劑成了不少藥企的共同選擇。皮下注射制劑的優(yōu)勢,在于四點(diǎn)。
第一,和靜脈輸注相比,皮下制劑的治療時間普遍較短。
大部分皮下注射制劑在幾分鐘內(nèi)就可以完成給藥,比如康寧杰瑞的PD-L1皮下制劑,能砸30秒完成給藥。
第二,從操作的角度來看,皮下注射也更為便捷。
患者可以在門診完成腫瘤藥物的輸注,甚至未來能夠在社區(qū)中完成藥物治療。簡便的使用方式,使得癌癥向慢性病發(fā)展成為可能。
尤其是在疫情期間,很多患者可能無法住院,在這種情況下皮下注射藥物的便利性更是凸顯了出來。
第三,皮下注射制劑不良反應(yīng)較小。
在臨床實踐中,靜脈輸注單抗可能會發(fā)生發(fā)熱、寒戰(zhàn)、呼吸困難等不良反應(yīng)。而與靜脈輸注相比,皮下注射制劑出現(xiàn)的副作用則要少得多
最后,在聯(lián)合用藥方面皮下注射制劑也具備優(yōu)勢。
對于腫瘤患者來說,聯(lián)合用藥需要接受多種靜脈治療。而如果能將其中一種,乃至多種治療方式替代為皮下注射,對患者來說治療的成本和復(fù)雜性無疑都隨之下降。
理論上來說,皮下注射制劑有這么多優(yōu)點(diǎn)。那么,當(dāng)同一款藥物的皮下注射制劑和靜脈注射制劑互相競爭的時候,前者對后者應(yīng)該是降維式打擊。
那么,現(xiàn)實的情況又是如何呢?
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劑型質(zhì)變,帶來產(chǎn)品量變
一些皮下注射制劑的先行者,用實際行動為我們寫出了答案。
2020年5月,強(qiáng)生皮下注射型達(dá)雷妥尤單抗獲得FDA批準(zhǔn)上市。彼時,有分析師預(yù)測,皮下制劑的出現(xiàn)將成為達(dá)雷妥尤單抗的銷售拐點(diǎn)。
現(xiàn)實發(fā)展也的確如同分析師預(yù)測的一樣。
2020年上半年時,強(qiáng)生達(dá)雷妥尤單抗的銷售額為18億美元。兩年時間過去,2022年上半年,達(dá)雷妥尤單抗銷售額達(dá)到38.42億美元,同比增長37.3%。
高增長的背后,皮下制劑的轉(zhuǎn)換功不可沒。據(jù)強(qiáng)生在電話會議上透露,在美國、歐洲市場,達(dá)雷妥尤靜脈注射到皮下注射的轉(zhuǎn)換率分別達(dá)到了85%、80%。
而對于一些老藥來說,劑型的改變則帶來了老樹發(fā)新芽的魔力,比如羅氏的曲妥珠單抗和帕托珠單抗便是典型的例子。
曲妥珠單抗曾經(jīng)是羅氏的老三駕馬車之一,但是在專利到期后,曲妥珠單抗的銷售額開始跌跌不休。
2022年上半年,曲妥珠單抗全球銷售額11.79億瑞士法郎,同比下跌了16%。而帕托珠單抗的專利也將于2023年、2024年左右到期。屆時,帕托珠單抗也難逃專利懸崖帶來的業(yè)績下滑。
不過,二者的價值卻并未就此燃燒殆盡。羅氏通過劑型改變,為這兩款藥物帶來了第二春。
羅氏研發(fā)了曲妥珠單抗和帕托珠單抗的復(fù)方皮下制劑Phesgo。在用藥時間上,Phesgo僅需要5-8分鐘,比靜脈輸注帕托珠單抗和曲妥珠單抗的幾個小時治療時間大幅下降;
在臨床效果方面,在臨床三期試驗中,羅氏已經(jīng)證明與靜脈輸注帕托珠單抗相比,Phesgo已經(jīng)達(dá)到了非劣的主要終點(diǎn)。
自2019年上市以來,Phesgo一直保持著高速增長。2022年上半年,Phesgo銷售額達(dá)到3.25億瑞士法郎,同比增長241%。未來,Phesgo或許能在一定程度上彌補(bǔ)曲妥珠單抗和帕托珠單抗的業(yè)績下滑。
在一項名為PHranceSCa的患者偏好試驗也證實了,85%的患者更喜歡使用Phesgo,而不是帕托珠或是曲妥珠單抗,背后最重要的影響因素是臨床用藥時間的減少。
在Phesgo上嘗到的甜頭,也使得羅氏對皮下制劑信心滿。在Phesgo之后,羅氏的下一款劑型升級產(chǎn)品皮下注射的PD-L1,也距離上市一步之遙。
8月2日,羅氏的三期臨床證明了皮下注射型PD-L1非劣于靜脈注射的PD-L1單抗,后續(xù)羅氏將向FDA申報皮下注射型PD-L1的上市。
對于羅氏而言,皮下注射PD-L1將是希望所在。在此前PD-1/PD-L1的較量中,和百時美施貴寶和默沙東相比,羅氏的優(yōu)勢并不明顯,如今通過劑型上的調(diào)整,或許成為羅氏競爭中的有利籌碼。
不過,在PD-L1皮下注射制劑的競爭同樣激烈,跨國大藥企阿斯利康、默沙東、百時美施貴寶、艾伯維、輝瑞也都布局了PD-1單抗的皮下注射制劑。
對于羅氏而言,能否在PD-1領(lǐng)域重復(fù)Phesgo的成功還是個未知數(shù)。
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技術(shù)與專利之爭,
國內(nèi)玩家誰能率先突圍?
在PD-1皮下注射制劑領(lǐng)域,國內(nèi)玩家腳步走的飛快。
康寧杰瑞、思路迪、先聲藥業(yè)三家合作開發(fā)的PD-L1單抗,于去年11月在國內(nèi)獲批上市,成為了全球首個上市的皮下注射型PD-L1單抗。
不過,目前國內(nèi)研發(fā)皮下注射型PD-L1的藥企并不算多,據(jù)不完全統(tǒng)計,僅有君實生物和恒瑞醫(yī)藥兩家。
這也不意外,雖然皮下注射PD-1具備多重優(yōu)勢,但不可忽略的現(xiàn)實是,皮下注射的PD-1的研發(fā)壁壘也更高。
單抗皮下注射制劑的藥物遞送就是一個問題。
皮下注射制劑藥物需要從皮膚進(jìn)入到作用靶點(diǎn),而皮膚結(jié)構(gòu)復(fù)雜由膠原蛋白、透明質(zhì)酸等大分子組成,這也就限制了一次皮下注射的給藥量在2ml以內(nèi)。
但與此同時,單抗藥物的作用劑量較大,通常在100mg以上。這就導(dǎo)致,相較于靜脈注射皮下注射制劑藥物的濃度會更高。
濃度增加使得分子之間距離較小,蛋白質(zhì)之間的接觸頻率較高,可能出現(xiàn)抗體聚集。這樣不僅會使得藥物的療效下降,還可能使得藥物免疫原性增加。
針對這一問題,羅氏、強(qiáng)生、輝瑞等海外藥企多采用重組人透明質(zhì)酸酶PH20,這種酶能夠暫時降解人體內(nèi)的透明質(zhì)酸,使藥物在皮下給藥過程中的迅速分散并被吸收。
但是,目前FDA獲批的重組人透明質(zhì)酸酶PH20僅有一款,來自Enhanze公司,而國內(nèi)在這一領(lǐng)域的玩家人數(shù)寥寥。在某種程度上來說,這也算是一個國內(nèi)玩家被卡脖子的領(lǐng)域。
不過,除了突破卡脖子技術(shù)之外,也有其它路徑,把大分子“做小”。恩沃利單抗便是如此。
常規(guī)的抗體由兩條輕鏈+兩條重鏈組成,恩沃利單抗僅由重鏈構(gòu)成,這使得其分子量減少了一半。正是結(jié)構(gòu)上的改變,使得恩沃利免疫原性較低、分子量較小,能夠被開發(fā)為皮下注射制劑。對于國內(nèi)企業(yè)來說,這未嘗不是一個借鑒的思路。
當(dāng)然,皮下注射制劑的開發(fā)成本并不低,尤其是現(xiàn)有產(chǎn)品已經(jīng)獲批上市的藥企來說。從靜脈輸注制劑轉(zhuǎn)換到皮下注射制劑,需要兩種不同制劑進(jìn)行頭對頭臨床試驗證明后者非劣于前者。既耗時又耗錢的頭對頭臨床試驗,就已經(jīng)也將不少藥企攔在了門外。
不過,機(jī)會總是與風(fēng)險同在。皮下注射制劑的制備難度更高,也就意味著壁壘越高。那么,能率先占領(lǐng)皮下制劑領(lǐng)域的玩家,同時也將擁有打破內(nèi)卷的機(jī)會。